编者按

在免疫系统疾病中抗磷脂综合征（APS）与系统性红斑狼疮（SLE）很常见，二者在临床表现、实验室检查中有很多相似甚至重叠之处，同时也都可以造成肾脏损害。尤其是当SLE造成的肾脏损害与APS造成的肾脏损害伴发时，鉴别存在困难，而对患者来说也是灾难性的遭遇。为此，本刊特邀中山大学附属第一医院肾内科阳晓教授为大家进行相关知识梳理。

APS与抗磷脂抗体谱（aPLs）

APS一种自身免疫性多系统疾病。其特点是在持续存在至少一种抗磷脂抗体的情况下，出现动脉、静脉或小血管血栓栓塞事件和/或病理妊娠。分为原发性APS（PAPS）和继发性APS[常与系统性红斑狼疮（SLE）相关，即SLE-APS][1]。

aPLs是一组以磷脂和/或磷脂结合蛋白为靶抗原的自身抗体总称。主要包括狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体（aCL）及抗β2-糖蛋白I抗体（aβ2-GP1）等。持续存在的aPLs定义为“至少间隔12周检测2次或2次以上”。aPLs不仅是APS的诊断标志物，也是其致病因素，与反复血栓形成、血小板减少和习惯性流产关系密切。

但是，并非所有aPL阳性试验都有临床意义[2]：

LA检测：LA与临床事件更相关。但在使用抗凝药物治疗患者中可能出现假阳性结果。

aCL和抗β2GPI抗体检测：中-高滴度的aCL、抗β2GPI-IgG或IgM与aPL与临床事件相关性更强；IgG与临床事件相关性比IgM更强；中-高滴度aCL或抗β2GPI-IgA很罕见，临床意义未知。

aPL谱评估：LA试验阳性、有/无中-高滴度的aCL或抗β2GPI-IgG或IgM为高危；LA试验阴性，中-高滴度的aCL或抗β2GPI-IgG或IgM为中危；低危：LA试验阴性，低滴度的aCL或抗β2GPI-IgG或IgM为低危。

健康人群aPLs检出率很低，aCL与LA均不超过5%，一年后阳性率<1%；原发性肾小球疾病阳性率约12%~18%；SLE患者阳性率约为31%~47%（aCL检出率约12%~30%；LA约15%~34%）。

狼疮肾炎（LN）患者aPLs血清阳性率更高，约为46%，而未累积肾脏的SLE患者仅为7%~29%[3]。APS中aPLs抗体LA、aCL、β2GPI、双抗体、三抗体阳性率分别为62.6%、56.1%、43.2%、31.8%、12.1%[4]。

aPLs与LN的关联

APS和SLE都属于自身免疫性疾病，而它们在临床表现、实验室检查当中也有很多重叠：APS以各类血管血栓形成、不良妊娠、至少1种抗磷脂抗体阳性为特征；而SLE以多系统/多器官受累、多种自身抗体出现（约40%SLE有aCLs）为特征。且从对患者的影响来说SLE往往预后不良，而灾难性的APS仅占1%。

APS也可以造成肾脏损伤出现肾组织病理学改变，我们称之为抗磷脂综合征肾病（APSN）。可以分为原发性APSN、SLE合并APS肾病。主要表现为肾静脉和肾动脉血栓形成或狭窄、同种异体移植物血管血栓形成、恶性高血压、肾小血管病变（图1）。APSN可继发于APS和SLE，即SLE和APS均可以引起肾脏病变。LN主要是由于自身抗原抗体复合物沉积在肾小球、肾小管-间质或血管所致；APSN主要由于肾脏血管血栓形成引起。aCLs阳性的SLE患者在20年长期随访过程中高达50％~70％发展成APS，而原发性APS患者极少发展为SLE。

图1. APSN主要病理学表现

aPLs与LN患者临床和肾脏病理活动性密切相关，而合并APSN的LN疾病活动指数及慢性病变更严重，aPLs增加SLE患者肾脏血栓性微血管病（TMA）风险[5]。SLE肾脏TMA与LA和aCL-IgG抗体相关[5]。

一项纳入75例LN患者（III型18例，IV型57例，V型31例）的研究显示：增生性aCL及aCL-IgG检出率更高、aCL与补体C1q沉积免疫荧光强度相关。这一结果提示：aCL在增生性LN中比膜性LN发挥更重要作用，这一过程可能通过补体激活的经典途径[6]。aPLs与LN病理表型无关[5]。但是既往来自意大利、英国、南非的研究关于aCL阳性与LN肾脏预后的结论尚不-一致[2]。

中山大学附属第一医院肾内科陈崴等对抗心磷脂抗体阳性的狼疮肾炎患者的临床病理特征进行分析并对预后进行研究，发现该队列aCL的总体阳性率为38.4%，其中IgG和IgM亚型的总体阳性率分别为30.3%和21.4%。临床方面，与抗aCL阴性组相比，aCL阳性组LN患者高血压、血小板减少、高尿酸血症等发生率高，风湿免疫指标异常较重；而两组在血肌酐水平、尿蛋白方面无明显差异。病理方面，aCL阳性组更多表现为IV或IV+V型，较少表现为V型；AI评分较高，CI评分两组无显著差异。尚未发表的数据表明，aCL阳性与LN病理活动性指标相关，aCL阳性与LN病理慢性化指标无相关，aCL阳性组尤其是aCL-IgG阳性组患者肾脏预后差，且aCL及aCL-IgG 阳性与肾脏预后独立相关。

aPLs导致肾损伤的机制[2]

图2概述了aPL引起临床症状的发病机制。aPL由B细胞产生，与主要靶抗原——内皮细胞磷脂表面的β2GPI结合（图2A，初始发病机制）。aPLs与具有免疫原性的β2GPI结合后激活内皮细胞和炎症细胞，导致中性粒细胞、单核细胞活化并释放中性粒细胞捕获网（NETs）；激活血小板促进凝血；干扰滋养细胞和蜕膜细胞（图2B，持续发病机制）；随后，补体活化、组织因子、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa等增多、纤维蛋白溶解等降低（图2C，促炎、促凝变化）；最终通过多种致病机制，导致多种病变，包括炎症、血管病变、血栓形成和妊娠并发症（图2D）。

图2. aPLs介导的临床症状的发病机制

抗磷脂自身抗体的潜在机制包括调节中性粒细胞捕获网（NETs）的形成、单核细胞激活、阻断巨噬细胞中凋亡细胞的吞噬、补体激活、树突状细胞活化和血管内皮细胞活化。此外，抗磷脂自身抗体也可能参与转录后修饰和信号转导级联。虽然aPLs对于狼疮性肾炎的肾脏致病机制尚不明朗，但是，正常情况下，凋亡细胞形成β2GPI-磷脂酰氨酸（PS）复合物，然后被巨噬细胞上的PS受体识别并清除。而αβ2GPI可以通过阻断β2GPI-PS复合物的形成，阻碍凋亡细胞的清除。凋亡囊泡中的核自身抗原不能被及时有效消除，增加自身免疫反应的风险[2]。

小结

aPL在LN中的检测率可达46%，其增加LN血栓性微血管病风险。aPL与LN肾脏病理类型无明显相关，与肾脏预后的关系仍存争议。若aPL阳性的SLE患者合并肾损害，需要鉴别APSN及LN。目前，aPL对LN免疫相关损害的作用机制仍不确切，需要继续开展研究。

专家简介

阳晓 教授

二级教授，一级主任医师，
博士生导师
中山大学附属第一医院肾内科  荣誉首席专家
中国中西医结合肾病专业委员会  副主任委员
中国医院协会血液净化中心管理分会  副主任委员
广东省医师协会肾脏内科分会  主任委员
主持国家自然科学基金9项
发表论文340多篇，SCI收录140多篇
作为主要成果人获国家科技进步二等奖、广东省科技进步一等奖 等奖项
获“羊城好医生”等荣誉
曾任中山大学附属第一医院肾科主任（2015-2022）、ISPD提名委员会委员（2018-2022）等职务

参考文献
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2. Garcia, D. and D. Erkan, Diagnosis and Management of the Antiphospholipid Syndrome. N Engl J Med, 2018. 378(21): p. 2010-2021.
3. Unlu, O., S. Zuily, and D. Erkan, The clinical significance of antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus. Eur J Rheumatol, 2016. 3(2): p. 75-84.
4. de Carvalho, J.F., R.A. Levy, and Y. Shoenfeld, Antiphospholipid syndrome and antibodies. J Immunol Res, 2014. 2014: p. 942869.
5. Domingues, V., et al., Increased risk of acute and chronic microvascular renal lesions associated with antiphospholipid antibodies in patients with systemic lupus erythematosus: A systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev, 2022. 21(10): p. 103158.
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