编者按

随着肠道黏膜B细胞免疫调节剂——布地奈德肠溶胶囊（耐赋康?，Nefecon）于2023年11月在中国大陆获批上市，我国IgA肾病治疗格局即将发生重大改变。那么，与传统的全身糖皮质激素治疗相比，布地奈德肠溶胶囊究竟有何独特之处呢？近日，在欧洲肾脏协会（ERA）官方期刊《临床肾脏杂志》（Clinical Kidney Journal）上刊发了一篇综述文章（以下简称“CKJ综述”），全面阐述和对比了全身激素与靶向肠黏膜免疫治疗IgA肾病的各种区别，包括作用机制、临床疗效和不良反应等[1]。下面就让我们一睹为快。

一、作用机制：在“四重打击”中，布地奈德肠溶胶囊与全身激素的作用部位及效力不同

IgA肾病的发病机制复杂，根据目前国际上公认的“四重打击”学说，其源头是黏膜免疫异常，从而引发一系列病理性免疫反应，最终导致肾损伤，而免疫异常正是糖皮质激素用于IgA肾病的基本原理。 

CKJ综述对“四重打击”学说进行了简要回顾：第一重打击为循环中半乳糖缺陷型IgA1分子（Gd-IgA1）浓度升高，而IgA1分子由肠道、扁桃体和呼吸道黏膜生成，其中回肠包括派尔集合淋巴结所在部位的黏膜B细胞是Gd-IgA1分子的主要发源地；第二重打击为机体产生识别Gd-lgA1的lgG或lgA自身免疫抗体，并与Gd-lgA1形成循环免疫复合物（即第三重打击），免疫复合物最终沉积在肾脏，诱发免疫反应，引起肾小球损伤（第四重打击）。

虽然同为糖皮质激素，但不同的剂型和作用靶点决定了全身激素与布地奈德肠溶胶囊在“四重打击”中发挥的作用效力有着明显不同（图1）。

图1. IgA肾病的四重打击学说以及全身激素vs.布地奈德肠溶胶囊的作用部位

全身性糖皮质激素：全身激素可发挥抗炎和免疫抑制作用。由于糖皮质激素受体（GR）在全身表达，糖皮质激素可发挥全身性和局部性作用。在肾脏中，糖皮质激素与GR结合，通过基因组和非基因组效应，增加抗炎蛋白表达（反式激活），或减少促炎蛋白产生（反式抑制），从而直接干扰炎症介质的过量产生，同时还可发挥足细胞保护作用。除肾脏外，全身激素还可减少针对Gd-lgA1分子的自身抗体形成，降低循环IgA-IgG免疫复合物水平。然而，CKJ综述指出，全身激素治疗期间血浆总IgA水平没有明显变化，这提示全身激素治疗对黏膜产生的Gd-lgA1分子几乎没有影响。

布地奈德肠溶胶囊：鉴于异常糖基化的IgA分子（Gd-IgA1）主要由回肠派尔集合淋巴结部位的黏膜B细胞产生，针对该部位黏膜B细胞使用靶向药物是治疗IgA肾病的合理方法。布地奈德肠溶胶囊历经18年研发，具有独特的迟释和缓释双重创新制剂工艺，精准释放于回肠末端派尔集合淋巴结处，通过GR发挥局部抗炎和免疫抑制作用，靶向调节肠道黏膜B细胞活性，减少Gd-IgA1生成，被视作IgA肾病上游治疗药物。布地奈德肠溶胶囊可针对IgA肾病发病源头起效，有效控制Gd-IgA1，Ⅲ期临床研究证实其在使用3个月内即可显著降低循环Gd-IgA1水平，并显著降低循环IgA免疫复合物的水平[2,3]。

简言之，CKJ综述通过图1高度总结了两者作用于“四重打击”学说的阶段和程度不同：

布地奈德肠溶胶囊对上游机制、尤其是第一重打击（黏膜产生Gd-IgA1）的作用程度高，从机制源头针对黏膜免疫异常，并影响后续多个环节，持续作用；

全身激素主要针对下游机制的补体激活和肾损伤，尤其是第四重打击（肾损伤）的作用程度高。

因此，从作用机制来看，布地奈德肠溶胶囊作为IgA肾病的首个对因治疗药物，是完全不同于全身激素的新型疗法。

二、临床疗效：全身激素临床久用但有争议，布地奈德肠溶胶囊展现更优潜力

01、全身激素：关于肾功能保护的临床证据存争议

CKJ综述指出，尽管在临床上应用了几十年之久，但全身糖皮质激素用于IgA肾病仍存在争议，因为并非所有患者都能从中受益[1]。实际上，关于全身激素治疗IgA肾病的临床证据结果并不一致。免疫抑制疗法对比支持疗法治疗IgA肾病（STOP）研究3年随访结果显示，在支持治疗基础上联合全身激素免疫抑制治疗，虽能缓解蛋白尿、但并不能进一步保护肾功能，主要终点（eGFR降低≥15 ml/min/1.73m2的患者比例）在支持治疗组和联合免疫抑制组之间相似（P=0.75）[4]；即使将STOP研究随访时间延长至10年，两组间肾功能下降情况仍无差异。对于这样的结果，CKJ综述表示难以理解[1]。而在另一项随机对照研究TESTING试验中，对于有进展风险的IgA肾病患者，口服甲泼尼龙较安慰剂显著降低主要肾脏复合终点事件发生风险43%（P<0.001）[5]。除疗效不一致外，如何预测患者对全身激素治疗的反应也是目前临床尚未解决的问题。

02、布地奈德肠溶胶囊：靶向作用显著，延缓肾衰竭时间达12.8年

无论从药理学特点还是临床疗效来看，布地奈德肠溶胶囊均表现优秀。CKJ综述强调，布地奈德是口服吸收极少的第二代合成糖皮质激素，该分子结构在泼尼松龙基础上改进，不含氟原子，具有不对称的C16α、17α-亲脂乙酰基团，这种结构使局部抗炎活性大大增加，其效力远高于泼尼松龙[1]。与泼尼松龙相比，布地奈德的受体亲和力高15倍，局部抗炎作用则高达1000倍[6]。此外，布地奈德亲脂性较泼尼松龙高，可延长黏膜滞留时间和局部作用时间[7,8]。这些药理学特性使得布地奈德特别适合用于黏膜局部治疗。

布地奈德肠溶胶囊则通过独特双重创新制剂工艺，助力布地奈德的精准靶向、延迟释放，抑制肠道黏膜免疫异常部位，从而实现IgA肾病的对因治疗。Ⅲ期试验（NeflgArd研究）表明，IgA肾病患者应用布地奈德肠溶胶囊治疗9个月，在2年研究期间可显著延缓eGFR下降和持续降低蛋白尿，并减少血尿[9]。亚组分析显示中国人群应用布地奈德肠溶胶囊获益更佳，24个月时显著延缓肾功能恶化达66%[10]。基于NefIgArd研究2年eGFR总斜率的模型预测，布地奈德肠溶胶囊治疗显著延迟IgA肾病患者进展至肾衰竭的时间达12.8年[11]。

三、安全性：激素治疗全身不良反应是“硬伤”，布地奈德肠溶胶囊优势凸显

CKJ综述指出，糖皮质激素可引起各种不良事件，通常具有剂量和时间依赖性。少数患者应用全身激素可能会出现严重副作用，尤其在大剂量使用时[1]。TESTING研究证实了全身激素治疗IgA肾病的有效性，同时也观察到大剂量甲泼尼龙的严重不良事件发生率显著增加[5]。2022年发表的一项中国RCT研究显示，口服全剂量泼尼松的IgA肾病患者出现感染、体重增加和库欣综合征的发生率明显增加[12]。长久以来，全身激素的严重副作用一直是临床主要顾虑，最新版改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南也呼吁要个体化讨论激素的风险与获益[13]。

相较于全身激素，靶向治疗在安全性方面具有明显优势。布地奈德肠溶胶囊口服生物利用度低（仅9%）[14]，蛋白结合率高达85%~90%[15]，血浆清除率高[15]，对下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴影响小[16]，这些特点有助于其最大限度地减少全身不良反应。III期NeflgArd研究证实，布地奈德肠溶胶囊治疗IgA肾病的总体耐受性良好，无严重不良反应，最常见的不良反应为外周水肿、高血压、肌肉痉挛和痤疮[9]。

四、结语

CKJ综述总结指出，对于进展高风险的IgA肾病患者糖皮质激素仍是一种治疗选择，给药类型以及选择合适的患者和监测影响其疗效和安全性。基于现有证据，布地奈德肠溶胶囊16 mg/d应作为轻至中度IgA肾病患者以及那些有发生与全身激素治疗相关严重副作用风险患者的一线治疗。与该观点高度一致的是，近期国际顶级期刊《自然》子刊Nature Reviews Disease Primers（IF=81.5）发布KDIGO指南优化后的治疗策略，推荐布地奈德肠溶胶囊优先于全身激素类药物用于治疗IgA肾病[17]。

值得注意的是，全身激素用于IgA肾病一直属超适应症使用，而布地奈德肠溶胶囊已于2023年12月20日获得FDA完全批准，适用于有疾病进展风险的IgA肾病，与蛋白尿水平无关。将来，布地奈德肠溶胶囊或可能成为全身激素治疗的替代方案，但仍需更多证据支持。CKJ综述也客观地指出，目前仍缺乏关于布地奈德肠溶胶囊与全身激素治疗头对头的比较研究，有必要开展更多研究来进一步探索激素的优化治疗方案。让我们共同期待！

福音！“保肾赋康援助项目（二期）”

火热进行中

布地奈德肠溶胶囊（耐赋康?）已在中国大陆获批上市，预计于2024年4月之后正式进入临床使用。为帮助患者解决无法持续用药以及更多患者急需用药的现状，中国初级卫生保健基金会发起了“保肾赋康援助项目（二期）”，旨在为中国大陆地区公民在中国澳门自行使用布地奈德肠溶胶囊的患者提供资金援助！符合项目援助条件的IgA肾病患者，自用1盒布地奈德肠溶胶囊，可获得30000元公益援助金（含交通、就医等）。项目开展时间为2023年12月至2024年3月，项目援助资金发放完毕，项目将自动终止。

对于具有进展风险的IgA肾病患者来说，时间就是生命，时间就是金钱！符合援助条件的IgA肾病患者请抓住这个宝贵机会，中国澳门等您来！

参考文献
1.Locatelli F, et al. Clin Kidney J. 2023 Dec 4;16(Suppl 2):ii40-ii46. 
2.Biomarker analyses from the NefIgArd P3 study.
3.Richard Lafayette, et al. 2023 IIgANN. Long-term renal benefit over 2 years with Nefecon verified:The NeflgArd Phase 3 full trial results.
4.Rauen T, et al. N Engl J Med. 2015 Dec 3;373(23):2225-36. 
5.Lv J, et al. JAMA. 2022;327(19):1888-1898.
6.Edsb?cker S, et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43(12):803-21. 
7.Tamm M, et al. Respir Med. 2012 Dec;106 Suppl 1:S9-19.
8.Miller-Larsson A,et al. Aliment Pharmacol Ther. 2001 Dec;15(12):2019-25. 
9.Lafayette R, et al. Lancet. 2023;402 (10405): 859-870.
10.2023 ASN. Oral presentation.
11.Jonathan B, et al. Modeling Based on NefIgArd Two-Year eGFR Total Slope Predicts Long-Term Clinical Benefit of Nefecon in a Real-World IgA Nephropathy (IgAN) Population. Presented at ASN 2023, SA-PO886.
12.Li Y, et al. Sci Rep 2022; 12:255.
13.KDIGO Glomerular Diseases Work Group. Kidney Int. 2021 Oct;100(4S): S1-S276.
14.Edsb?cker S, et al. Clin Pharmacokinet. 2004;43(12):803-21.
15.布地奈德肠溶胶囊中国说明书.
16.Markus Jerling, et al. Systemic GCS exposure from NEFECON administration, estimated from suppression of endogenous cortisol production.
17.Stamellou E, et al. Nat Rev Dis Primers.2023 Nov 30;9(1):67. doi: 10.1038/s41572-023-00476-9.