编者按：作为目前国际上规模最大、学术水平最高的肾脏病领域学术盛会，2023年美国肾脏病学会年会—肾脏周（ASN Kidney Week 2023）11月1~5日在费城举行。在该会议上来自中国的研究也得到了大家广泛关注。上海交通大学医学院附属仁济医院顾乐怡教授团队的一项研究“恒格列净在糖尿病透析患者中的药代动力学”入选大会口头报告（TH-OR97），本文与您分享。

研究背景

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）这一类药物被推荐用于治疗心力衰竭，无论患者是否合并2型糖尿病[1]。我们都知道心力衰竭是透析患者最常见的并发症之一。但是SGLT2i不推荐用于透析患者，原因是因为肾衰竭时进入近端肾小管的葡萄糖减少，SGLT2i抑制葡萄糖和钠重吸收的作用会降低，因此预计疗效减弱。更重要的是缺乏SGLT2i在肾衰竭患者（包括透析患者）中药代动力学和安全性数据。然而，最近新出现的证据表明，SGLT2i通过靶向外效应（off- target）改善心力衰竭患者的结局[2]。因此，接受透析的心力衰竭患者可能会受益于SGLT2i的治疗。恒格列净已在中国获批用于治疗2型糖尿病患者，其推荐剂量范围为每天5~10 mg。本研究的目的旨在评估5 mg和10 mg的恒格列净剂量在糖尿病透析患者中的药代动力学和安全性。

研究方法

在这项前瞻性、随机、开放研究中，10例血液透析和10例腹膜透析糖尿病患者分别以1:1的比例随机分配至口服恒格列净剂量为5 和10 mg/d组（图1）。在第1天和第2天评估单剂量恒格列净的药代动力学和恒格列净单次血液透析清除率，在第10天测定了稳态时最低血浆浓度（Cmin），记录患者用药的不良事件，使用经验证的液相色谱-串联质谱法分析恒格列净的血浆浓度。

图1. 研究流程图 （PD：腹膜透析；HD：血液透析）

研究结果

5 mg和10 mg恒格列净组Cmax平均值分别为70.2~77.0 ng/ml和105~143 ng/ml；5 mg和10 mg恒格列净组的AUCinf平均值分别为777~811 h*ng/ml和1290~1730 h*ng/ml。在整个剂量范围内，中位Tmax值范围为1~3小时。5 mg组和10 mg组恒格列净T1/2的平均值分别为14.1~14.5和16.2~21.0 h（图2）。5 mg和10 mg恒格列净透析患者的稳态Cmin值分别为15.0±4.4 ng/ml和26.8 ±16.3 ng/ml，分别比肾功能正常的糖尿病患者高123.8%和131.0%。单次血液透析治疗后，恒格列净浓度降低1.1%(图3)。

图2. 单剂量恒格列净的药代动力学结果

图3. 稳态下恒格列净的Cmin和血液透析对恒格列净的清除率结果

AE结果：没有发生与治疗相关的严重不良事件（AE）或停药事件。恒格列净相关不良事件轻微，主要为酮体阳性。在本研究中，两例患者报告了酮体阳性或痕量，但并非酮症酸中毒，判断为药物相关AE。通常血液透析患者的酮体水平高于肾功能正常的患者。β-羟基丁酸酯是循环中最丰富的酮体，以往研究发现在超过40%的血液透析患者中高于上限。在该研究中还发现，其他4例患者的酮体在观察期间消失了。

研究结论

本研究探索和评估了5 mg和10 mg的恒格列净剂量在糖尿病透析患者中的药代动力学及其安全性。研究结果表明5 mg和10 mg推荐剂量的恒格列净在临床应用较为安全，没有发生与治疗相关的严重不良事件或停药事件。后续建议应进行临床试验以检验恒格列净是否具有对透析患者的心脏保护作用。

结语

本研究探索和评估了 5 mg 和 10 mg 的恒格列净剂量在糖尿病透析患者中的药代动力学及其安全性。研究结果表明5 mg 和10 mg推荐剂量的恒格列净在临床应用较为安全，没有发生与治疗相关的严重不良事件或停药事件。后续建议应进行临床试验以检验恒格列净是否具有对透析患者的心脏保护作用。

专家简介

顾乐怡 教授

医学博士，主任医师，博士研究生导师

上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科科主任，科研处处长。

担任中华肾脏病学会会员，上海医师协会肾脏内科医师分会委员，上海肾脏病学会会员，上海医学会医学科研管理分会会员。分别于2003年和2011年在日本顺天堂大学肾脏内科以及美国西奈山医学院研修，2007年获得顺天堂大学医学博士学位。国家自然基金评议人，《Kidney International》等8本SCI杂志审稿人，全国肾脏病会议审稿人，上海医学科技奖评审专家。作为项目负责人承担国家自然科学基金4项，国家卫健委能力建设项目1项，省部级课题3项。第一或通讯作者发表论文43篇，其中SCI论文15篇。获得省部级奖项4项，上海医师协会青年医师奖和上海医学会肾脏病分会青年医师奖。

主要研究方向：长期从事慢性肾脏病包括终末期肾脏病的发病机制，防治以及并发症救治的临床实践和研究。基础研究着重肾小球蛋白滤过屏障，足细胞和壁层上皮细胞生物学的进展，以及在肾小球疾病发生发展中的作用。

参考文献：
1.Heidenreich PA et al. 2022?AHA/ACC/HFSA?Guideline?for the Management of?Heart?Failure: A Report of the American College of Cardiology / American?Heart?Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2022 145(18): e8995-e1032
2.De Pascalis A, et al. SGLT2 inhibitors, sodium and off-target effects: an overview. J Nephrol. 2021,34(3):673-680
3.Obokata M, Negishi K, Sunaga H, et al. Association between circulating ketone bodies and worse outcomes in hemodialysis patients. J Am Heart Assoc. 2017;6(10):e006885