编者按

随着医学的进步，慢性肾脏病（CKD）女性患者妊娠率较前升高，妊娠与肾病同时存在将导致患者面临多重挑战。随着国家全面放开二胎政策，CKD患者妊娠问题日益成为肾脏科及产科医师共同面临的挑战。在近期厦门举办的中华医学会肾脏病学分会2023年学术年会（CSN 2023）上，来自首都医科大学宣武医院肾脏内科的贾强教授就“孕妇肾病与妊娠结局的关联与管理”的话题，结合相关的指南，进行了精彩讲述。

CKD患者妊娠的现状与挑战

近年来，CKD患病率在全球范围内呈增长趋势。2023年4月1日，JAMA intern Med发布了我国第六次CKD流调报告[1]，最新数据报告显示目前我国CKD患病率为8.2%，相比10年前下降了30%，大约有8000万CKD患者，其中育龄期女性约占3%。由于高龄孕妇和肥胖等因素，预计孕妇肾病患者今后呈增长趋势。

随着育龄期女性自我保健意识的增强，CKD的检出率增高，随着国家放开二胎政策，育龄期CKD女性患者的生育需求增强，CKD合并妊娠随之增加。由于孕妇肾病发生妊娠不良结局的风险性高，需要多学科医生与孕妇肾病患者携手共同应对挑战，力保“准妈妈”母婴安全。

孕妇肾病与妊娠结局的关联

孕妇肾病的妊娠结局与高血压、蛋白尿、肾功能水平及病因等多种因素有关，其中肾功能是影响妊娠结局的关键因素。CKD对孕妇的结局影响包括：原有肾损害加重、高血压、急性肾损伤（AKI）、先兆子痫（PE）等。对胎儿结局影响包括：胎儿生长受限（FGR）、小于胎龄儿（SGA）、新生儿重症病房（NICU）治疗、死胎、早产、剖宫产等。

孕妇肾功能的评估：2009年，KDIGO（改善全球肾脏病预后组织）指定美国肾脏病基金会（NKF）作为管理机构制定了肾脏疾病患者生存质量指南（KDOQI），根据GFR降低的程度，将CKD分为5期。CKD的定义及分期直到近几年才逐渐引入产科肾脏病学，鉴于妊娠期肾脏生理的变化，CKD分期标准只适用于患者妊娠前的基础肾功能评估。

CKD病情评估：CKD患者的肾功能状况（CKD分期）、是否合并高血压和蛋白尿较CKD病因对妊娠结局的影响更大，血压越难控制、CKD越晚期的患者妊娠，发生妊娠不良结局的风险越大。即使是CKD1期也是早产、SGA和NICU治疗等妊娠不良结局的独立危险因素。在CKD病因中，狼疮性肾炎（LN）和糖尿病肾病等系统性疾病的影响最为显著。

因此，CKD早期（CKD1~2期）孕妇，仅有轻微肾脏损害，妊娠前肾功能正常，血压正常，无或微量蛋白尿时，肾脏损害进展风险低，妊娠结局较好，但是妊娠并发症仍高于普通人群。CKD中晚期（CKD3~5期）患者妊娠出现肾功能下降和妊娠不良结局的风险明显升高。

孕妇CKD疾病的诊断

CKD育龄期女性，出现停经伴恶心、呕吐时，应做早孕筛查，诊断怀孕后，即应在肾科和产科医生协同指导下进行规范诊治，临床上不建议常规行肾脏病理检查。

CKD患者孕妇妊娠期的管理

为了使孕妇肾病患者获得更好的结局，需要多学科医生协同作战，加强CKD妊娠管理，包括妊娠前咨询与管理、妊娠期管理、分娩期管理和产后管理，强调CKD原发疾病和高血压的控制及相关并发症的处理[2]，其中PE的预防、诊断和治疗可参考妊娠期高血压疾病诊治指南。

妊娠期肾脏的生理变化

为了适应胎儿发育和孕妇健康的需要，妊娠期肾脏会发生一系列生理性变化：肾脏体积会增大，肾小球和肾小管功能发生变化，肾血流量和肾小球滤过率（GFR）显著增加，至妊娠中期达到高峰（增加50%以上），使体内的代谢产物排出增加，血清肌酐（SCr）、尿素氮和尿酸的水平会略低于非妊娠期。孕期Scr水平：孕前（60 μml/L）、孕16~32周（47 μml/L）、产后1周（64 μml/L），孕中期Scr≥60 μml/L，应考虑肾功能受损。

妊娠前期管理

避孕：所有CKD女性患者在疾病缓解前均要严格避孕。避孕措施只推荐含孕激素的制剂，包括只含孕酮的片剂、肌内注射剂和宫内节育装置。含雌激素的制剂有增加血栓发生和加重高血压的风险，因此伴高血压、血管疾病、大量蛋白尿或吸烟的女性都应避免使用，患有血管疾病者禁用。工具避孕不可靠，不推荐作为唯一的避孕方法。

生育能力：原发疾病和治疗药物都会影响患者的生育能力。肾功能损害加重，体内激素水平异常，不孕率增加；药物不良反应、疲劳、抑郁症和使用免疫抑制剂都可导致性功能障碍，生育能力下降。环磷酰胺可直接造成卵巢损伤，口服给药较静脉给药对闭经的影响更持久，因此建议静脉给药，并谨慎选择使用剂量和疗程。育龄期女性尽量避免使用环磷酰胺，可选择其他合适的药物如吗替麦考酚酯、钙调蛋白抑制剂、硫唑嘌呤和利妥昔单抗治疗LN、肾病综合征和血管炎等免疫性肾小球疾病。辅助生殖技术有增加CKD女性妊娠的可能性，但目前尚无研究来指导临床实践。

疾病优化管理：任何活动性肾脏疾病都有可能导致妊娠不良结局，推荐至少在尝试受孕前3~6个月采用妊娠期安全的免疫抑制剂以获得疾病缓解。对无需使用免疫抑制剂的患者，肾素血管紧张素系统（RAS）抑制剂是主要的减少蛋白尿的药物，推荐RAS抑制剂使用直至尝试受孕。

妊娠时机：推荐CKD早期血压控制正常、尿蛋白定量<1 g/24 h的患者可考虑妊娠，但仍需认识到妊娠的风险，医患共同决策。

不推荐妊娠：CKD 3~5期患者；高血压难以控制的患者，建议暂缓妊娠，直至血压控制正常后；伴有蛋白尿的患者，建议暂缓妊娠，直至治疗控制尿蛋白定量<1 g/24 h至少6个月；活动性LN增加肾病复发、早产和PE的风险，建议暂缓妊娠，直至疾病治疗达完全缓解状态或病情稳定接近完全缓解状态至少6个月；伴中重度肾功能损害的糖尿病肾病患者妊娠后出现不可逆肾功能下降及进展到肾病范围蛋白尿风险高，不推荐妊娠LN和糖尿病肾病等系统性疾病的肾外疾病不适合妊娠的评估见相关指南。以上情况CKD患者如仍有强烈妊娠意愿，需要肾脏病医师和高危妊娠产科医师的密切随访及NICU支持治疗。

原则上不推荐血液透析和腹膜透析患者妊娠。肾移植受者在医师的指导下，依据病情及治疗情况，择期妊娠。

妊娠期管理

妊娠期管理内容：CKD患者的妊娠期管理包括血压管理、药物管理、实验室检查、胎儿监测及分娩期注意事项（表1），肾脏科医师应重点关注妊娠期药物管理，尤其是免疫抑制剂的使用和血压的控制。

表1. CKD患者妊娠期管理内容

CKD患者妊娠期的药物使用管理（表2）

免疫抑制剂：推荐的妊娠期安全使用的免疫抑制剂包括糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤和钙调蛋白抑制剂，利妥昔单抗仅作为妊娠早期治疗的最后手段，但都仅在可能的利益大于对胎儿潜在的危险时使用。环磷酰胺、吗替麦考酚酯、来氟米特和甲氨蝶呤有致畸作用，妊娠期禁忌使用，应至少在受孕前3~6个月停用。

降压药物治疗：妊娠期目标血压130~140/80~90 mmHg，避免过度降压导致胎盘灌注不足而影响胎儿生长发育。妊娠期安全的降压药物包括甲基多巴、拉贝洛尔和长效硝苯地平。其他β-受体阻滞剂（如美托洛尔）和钙通道阻滞剂（如尼莫地平和尼卡地平）仅在孕妇不能耐受上述推荐更安全的降压药时替代使用。

其他CKD患者常用药物：中晚期CKD孕妇可能面临包括贫血、酸中毒、高磷血症和骨病等并发症。妊娠期红细胞生成素（EPO）相对缺乏，同时存在妊娠相关的炎症因子导致EPO抵抗，CKD孕妇可发生严重贫血，影响胎盘和胎儿的生长。建议维持CKD孕妇血红蛋白100 g/L，使用EPO及口服铁剂纠正贫血是安全的，通常剂量需要增加，但静脉铁剂是妊娠期B类用药。妊娠期女性血pH值偏碱性，除非出现严重酸中毒，CKD孕妇一般不需要补充碳酸氢盐。关于治疗钙磷平衡及继发甲状腺功能亢进症常用药物的妊娠安全性研究有限，均定为C类。

表2.CKD患者妊娠药物管理

饮食管理：所有阶段的CKD及肾移植孕妇妊娠早期能量摄入为35 kcal/kg/d（1 kcal＝4.184 kJ），孕中晚期在原基础上增加300 kcal/d。CKD 1~3期、4~5期和透析孕妇蛋白质摄入分别为0.8、0.6和1.2~1.3 g/kg/d，并在此基础上每天都再增加10 g蛋白质，可以根据理想体重每天补充酮酸0.63 g/8~10kg，这有利于减少SGA的出生。

妊娠期随访：妊娠期需要肾脏科和产科医师合作，密切随访，以发现疾病活动及产科并发症。肾脏科至少4~6周随访1次，根据肾脏病的严重程度和进展，可以增加监测频率。随访时需要监测血压（建议家庭自测血压并记录）、肾功能（包括SCr、尿素和肌酐清除率）、血尿酸、24 h尿蛋白定量、尿红细胞计数、中段尿培养（尤其是既往有肾盂肾炎的患者）、血糖（必要时糖耐量试验，尤其是服用激素或钙调蛋白抑制剂的孕妇）

分娩期管理：（1）终止妊娠的指征：CKD患者妊娠32周前孕妇或胎儿情况出现严重恶化，或妊娠32周后孕妇或胎儿情况出现不太严重的恶化均应终止妊娠。此外，出现典型的PE或HELLP综合征，孕妇情况逐渐恶化，包括严重且不能控制的高血压，肾病综合征伴迅速增加的蛋白尿和（或）SCr迅速增加；胎儿情况逐渐恶化，包括任何孕周的胎心率异常，≥32周超声多普勒检查脐动脉舒张期血流缺失，孕晚期超过两周胎儿没有生长。上述情况均应常规应用足疗程的地塞米松促胎肺成熟。（2）分娩方式：如病情稳定，无产科剖宫产指征，可考虑经阴道试产；但如果病情加重，估计不能短时间内阴道分娩时，可适当放宽剖宫产的指征。

CKD患者孕妇的产后管理

CKD患者的产后管理包括监测肾脏疾病活动情况，监测血压、尿检和肾功能等；对服用钙调蛋白抑制剂的患者，注意监测药物浓度，由于产后母体生理的变化，钙调蛋白抑制剂的药物浓度会升高，要尽早重新评估并调整剂量，避免对母体和可能对婴儿造成肾毒性。血栓高危患者，必要时继续预防血栓至产后6周。

鼓励CKD患者使用最小剂量的妊娠期安全使用的药物，进行母乳喂养。仅很少剂量的泼尼松、硫唑嘌呤和他克莫司可分泌至母乳中，环孢素几乎在母乳中检测不到，因此这些药物哺乳期可继续使用。

关于降压药物：甲基多巴、拉贝洛尔和长效硝苯地平最常用。利尿剂的脱水作用可能阻碍泌乳，通常应避免。多种RAS抑制剂包括依那普利、卡托普利和喹那普利，都未在母乳中检测到，产后应尽早开始使用RAS抑制剂降低蛋白尿。

患者经历了风险很大的妊娠，要注意产后情绪变化，以防产后抑郁症。

结语

CKD患者妊娠存在较大风险，是公认的不良妊娠结局的危险因素，可能导致妊娠期高血压、蛋白尿增加、肾功能恶化、先兆子痫、胎儿生长受限、死胎、早产等不良结局。为了降低CKD患者妊娠的风险及并发症，提高胎儿存活率，肾内科及产科医生需要合理评估妊娠风险，规范药物治疗。

专家简介

贾强 教授

首都医科大学宣武医院
肾脏内科，主任医师，教授
社会主要任职：
北京医学会肾脏病学分会  副主任委员
北京生物医学工程学会  血液净化专业委员会  主任委员
北京市住院医师规范化培训  内科专业委员会   副主任委员
首都医科大学医患沟通与技巧  联合教研室  主任

参考文献：
1.Wang L, Xu X, Zhang M, et al. JAMA Intern Med. 2023 Apr 1;183(4):298-310.
2.慢性肾脏病患者妊娠管理指南. 中华医学杂志,2017,97 (46): 3604-3611.