编者按

糖尿病目前仍然是全球患病人数居高不下的慢性病之一，而糖尿病肾病（DKD）作为糖尿病常见并发症之一，一直以来也备受人们关注。在广州召开的第四届全球华人肾脏病学大会暨2023年广东省医学会肾脏病学学术年会（ICCN 2023）上，吉林大学第一医院的许钟镐教授依托近些年的一些循证证据，为大家整理出来一些实用的治疗策略。

糖尿病发病率和患病率在世界范围内显著增长，其中主要是由于2型糖尿病的增加，而这在很大程度上与肥胖症的增加有关。KDIGO指出[1]，作为糖尿病的主要并发症之一——糖尿病肾病，具有成本效益的策略对糖尿病肾病的管理非常重要，包括：①预防肥胖；②监测并预防糖尿病；③一旦发生糖尿病，控制血糖；④一旦发生高血压，控制血压；⑤应用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂，延缓糖尿病CKD患者发展为终末期肾病；⑥控制其他心血管危险因素，延缓发生心血管终点事件，例如血脂管理（图1）。

图1. 糖尿病肾病的治疗策略[1]

DKD的降糖策略

DKD无论从预防还是治疗，其核心都离不开降糖[1]。而各类降糖药，尤其是近些年来炙手可热的DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂等新型降糖药也都毫不吝啬地把其在肾功能不同阶段的使用计量给出了详细的指导[2]。

DKD患者的血糖到底应该降到什么程度？控制糖尿病心血管危险行动研究（ACCORD）随访3.5年后，因强化治疗组的高死亡率而提前终止试验[3]。鉴于此，美国糖尿病学会（ADA）/美国心脏病学院基金会（ACCF）/美国心脏病协会（AHA）联合发表意见书：对于病程较短、预期寿命较长且无明显心血管疾病者的患者，如果不发生低血糖与其他治疗相关性的不良反应,将糖化血红蛋白（HbA1c）控制于较7％更低的水平是合理的。相反，对于糖尿病病史较长、具有严重低血糖病史、预期寿命较短、已发生明显微血管或大血管并发症、并存多种疾病的患者,则应采取较为宽松的降糖治疗策略与目标值。因为研究显示无论是糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）3~4期还是透析的患者，其HbA1c与全因死亡呈U型关系（图2）[4-6]。目前，国内外的指南/共识对于T2DM合并CKD患者的降糖目标值尚未达成统一。

图2. 对于DM合并CKD患者HbA1c与全因死亡呈U型关系

DKD的降压策略

除降糖外，DKD治疗的第二大策略就是降压。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）结果提示我们：严格降压比强化降糖的意义更大（图3）。目前比较常用的降压策略是遵循ADA给出的建议：对于糖尿病的一般推荐是血压目标<140/90 mmHg；治疗包括生活方式干预，口服药物[通常包括肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASI）]。对DKD的推荐是血压目标<140/90 mmHg；合并尿白蛋白排泄轻度升高(30~299 mg/d)的非妊娠患者建议采用ACEI或ARB治疗；尿白蛋白排泄>300 mg/d的非妊娠患者推荐采用ACEI或ARB治疗；应避免应用不同RASI的联合治疗[6]。一项发表于The Lancet的荟萃分析显示RASI较其他降压药更有效降低白蛋白尿[7]。

尚未进入肾脏替代治疗的晚期CKD患者是否应用RASI，目前学术界仍有争议。英国伯明翰大学开展了一项中位随访时间为3年，纳入了英国39个医疗中心的多中心、随机、开放标签临床试验，以评估对晚期、进展性的CKD患者停用RASI是否会增加或者稳定患者的估计肾小球滤过率（eGFR）。结果显示在晚期、进展性CKD患者中，无论是总体上，还是根据年龄、CKD的严重程度、蛋白尿的水平、是否存在糖尿病或血压高低进行的亚组分析，都提示是否继续使用RASI与患者eGFR的长期下降速率之间没有确切的临床相关性。但是继续应用RASI组有更好预后的趋势[8]。

图3. UKPDS结果进一步分析严格降压比强化降糖的意义更大

抗氧化应激和DKD

导致DKD的因素有很多，但是在最初的阶段，糖尿病患者体内高血糖破坏体内的稳态平衡。氧化剂是细胞的一种常见产物，当氧化和还原过程有一个适当的平衡时，它们在信号转导和维持平衡方面发挥作用，但糖尿病患者的高水平葡萄糖浓度破坏了这种平衡，过量氧化剂的积累导致一系列病理变化，进而产生细胞的氧化损伤，可导致DKD和其他并发症。过量氧化剂的积累引起了一系列病理变化，这可能是可导致DKD和其他并发症的始动因素。

终末期DKD患者透析选择

目前已有临床研究结果提示：不足以评价早期或延迟起始透析时间对DKD患者的长期生存率是否有益；DKD患者开始透析时机的选择仍建议参考CKD-终末期肾脏病（ESRD）透析指南标准[9]。

对于透析方式的选择，目前的临床研究结果均不足以评价血液透析（HD）或腹膜透析（PD）对DKD-ESRD患者的长期生存率谁更有益。提倡个体化选择透析模式，但对于高龄及危重DKD患者，PD治疗可能存在更高的风险。若患者选择HD，在条件允许的情况下，高通量透析优于低通量透析，而与HD效果无差别[10]。与HD相比PD可能在透析起始后短期内为患者提供较高的生存率，但1~2年后其生存率与HD患者相当或下降。但如果ESRD的原发病是糖尿病，则PD短期的生存优势相对减弱。没有证据表明较早开始透析对伴有糖尿病的ESRD患者有益。Meta分析显示糖尿病患者与非糖尿病患者相比提早开始透析并不能获得额外获益。

总结

糖尿病发病率高，DKD作为糖尿病的严重并发症之一，需要综合治疗。DKD患者应重点关注CKD管理。DKD患者的血糖管理，应注重控制高血糖，同时避免低血糖，建议对DKD患者的HbA1c可适当放宽。DKD的发病机制复杂，虽然出现一系列创新药物，但临床治疗面临较多的困境和争议。DKD-ESRD患者起始透析时机与非DKD-ESRD患者一致，无足够证据表明HD或PD透析对DKD-ESRD患者更有优势，强调个体化选择透析模式。PD对于老年及危重患者风险更高。

专家简介

许钟镐 教授
吉林大学第一医院
图片
肾脏内科主任、教授、博士生导师
中华医学会肾脏病学分会委员
中国医师协会肾内科医师分会常务委员
在国际知名刊物上发表了业内价值较高的系列论文，承担多项国家级、省部级科研项目，获科技成果及医疗成果奖多项

参考文献
1.Molitch, M.E., et al., Diabetic kidney disease: a clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Kidney Int, 2015. 87(1): p. 20-30.
2.Davies, M., S. Chatterjee, and K. Khunti, The treatment of type 2 diabetes in the presence of renal impairment: what we should know about newer therapies. Clin Pharmacol, 2016. 8: p. 61-81.
3.Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study, G., et al., Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008. 358(24): p. 2545-59.
4.Shurraw, S., et al., Association between glycemic control and adverse outcomes in people with diabetes mellitus and chronic kidney disease: a population-based cohort study. Arch Intern Med, 2011. 171(21): p. 1920-7.
5.Ramirez, S.P., et al., Hemoglobin A(1c) levels and mortality in the diabetic hemodialysis population: findings from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Diabetes Care, 2012. 35(12): p. 2527-32.
6.Tuttle, K.R., et al., Diabetic kidney disease: a report from an ADA Consensus Conference. Diabetes Care, 2014. 37(10): p. 2864-83.
7.Casas, J.P., et al., Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis. Lancet, 2005. 366(9502): p. 2026-33.
8.Bhandari, S., et al., Renin-Angiotensin System Inhibition in Advanced Chronic Kidney Disease. N Engl J Med, 2022. 387(22): p. 2021-2032.
9.Nacak, H., et al., Timing of start of dialysis in diabetes mellitus patients: a systematic literature review. Nephrol Dial Transplant, 2016. 31(2): p. 306-16.
10.Couchoud, C., et al., Dialysis modality choice in diabetic patients with end-stage kidney disease: a systematic review of the available evidence. Nephrol Dial Transplant, 2015. 30(2): p. 310-20.