编者按

IgA肾病是最常见的原发性肾小球疾病之一，多见于青中年，疾病进展风险高，相当高比例的患者会进展为终末期肾病（ESRD），亟需对因治疗药物改善预后。

2023年12月6~10日中华医学会肾脏病学分会2023年学术年会（CSN 2023）在福建厦门举行，会议期间由四川省人民医院肾脏内科李贵森教授主持、中山大学孙逸仙纪念医院肾脏内科杨琼琼教授精彩讲述了IgA肾病黏膜免疫与对因治疗药物的新进展。布地奈德肠溶胶囊（耐赋康?，Nefecon）作为全球首个IgA肾病对因治疗药物，靶向调节肠道黏膜免疫，直击疾病本质，显著改善IgA肾病患者预后，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）完全批准，用于延缓有进展风险的原发性IgA肾病患者的肾功能下降，且无论患者基线蛋白尿水平如何，从而进一步扩大了2021年12月经加速审批程序获批时的适应症人群范围，成为目前全球首个也是唯一一个获得FDA完全批准用于治疗有进展风险的IgA肾病的药物，这无疑为IgA肾病患者带来了新希望！本文对此内容进行阐述，以飨读者。

追本溯源——IgA肾病发病机制研究进展

lgA肾病包括免疫学、遗传学、环境或营养因素等多种发病机制[1]，其中在国际较为公认的“四重打击”学说[2]。糖基化异常是IgA肾病患者体内IgA1分子的关键特征。研究发现，与健康人群相比，IgA肾病患者体内的IgA1分子存在如下异常[3]：①IgA1分子生成异常：IgA肾病患者多聚IgA1水平显著升高，35%~50%患者血清整体IgA1水平升高；②IgA1分子糖基化异常：是IgA肾病发病最为关键的因素，IgA1分子铰链区半乳糖缺陷，导致半乳糖缺乏IgA1（Gd-IgA1）的形成。由于IgA1分子糖基化出现障碍，糖基化水平不足，易于自聚集并与其它血清蛋白形成循环IgA免疫复合物，在肾小球系膜区沉积；③IgA1分子唾液酸化不足，性质不稳定。

美国一项研究[4]纳入153例患有IgA肾病但未进展为ESRD的成年白人患者，旨在观察IgA肾病患者血清Gd-IgA1水平，结果发现，与健康对照组相比，IgA肾病患者血清Gd-IgA1水平显著升高。日本一项研究[5]纳入41例IgA肾病患者、43例其他类型肾病患者（急性肾小球肾炎、肾硬化、间质性肾炎等），旨在分析IgA肾病患者血清Gd-IgA1水平，结果也发现，与健康对照组和其他类型肾病患者相比，IgA肾病患者血清Gd-IgA1水平显著升高。

Kiryluk K等[6]开展了一项全基因关联Meta分析研究，纳入包含欧洲、亚洲人群的20 612例IgA肾病患者数据，结果发现IgA肾病的遗传风险因素最终汇聚在产生IgA的肠道免疫系统，提示肠道黏膜免疫异常在IgA肾病的产生中起重要作用。肠黏膜免疫系统是人体最大的淋巴组织，由集合淋巴滤泡即派尔集合淋巴结、分散淋巴滤泡组成，前者是免疫诱导部位，后者是免疫效应部位[7]。派尔集合淋巴结含有体内大部分lgA+B淋巴细胞，有促进B细胞向分泌lgA浆母细胞分化的微环境[7]。

多维探索——IgA肾病治疗现状

2021版KDIGO指南指出优化支持治疗是IgA肾病的重要管理方式，包括血压、生活方式和心血管风险共同管理，并将IgA肾病患者蛋白尿降至1 g/d以下作为治疗目标[8]。研究发现，相较>1.0 g/d，蛋白尿水平<0.5 g/d的IgA肾病患者具有长期获益[9]。此外，有研究显示，IgA肾病患者蛋白尿减少与eGFR斜率降低密切相关，可将eGFR斜率<1 ml/（min·1.73m2）/年作为评估IgA肾病预后的指标[10]。

2021年KDIGO指南指出对于已给予最佳支持治疗但CKD进展风险仍较高的患者，应考虑予以6个月的糖皮质激素治疗，同时指出尚未确立糖皮质激素在IgA肾病中的临床获益，应特别谨慎或避免使用[8]。近期2项研究探索了全身激素治疗IgA肾病的疗效及安全性。其中TESTING研究历经足剂量激素[甲泼尼松龙0.6~0.8 mg/（kg·d）]及低剂量激素[甲泼尼松龙0.4 mg/（kg·d）]两个阶段，结果发现，足量激素能够有效降低蛋白尿，降低42%的肾衰竭风险，但不良反应严重；采用减量的激素方案，虽然降低了蛋白尿及肾衰竭风险，但仍有5.8%不良反应发生，其中4.1%患者出现严重不良反应[11]。另一项STOP-IgAN肾病研究显示在支持治疗基础上加用免疫抑制剂治疗无显著获益，但感染事件和体重增加发生率显著增高[12]。

两项在中国IgA肾病患者中探索MMF的疗效的研究显示，MMF联合小剂量激素治疗疗效不亚于标准剂量激素，副作用明显减少[13]，在支持治疗基础上使用MMF显著降低肾脏不良结局风险[14]。一项针对中国IgA肾病患者的小规模、短期研究显示，羟氯喹显著降低IgA肾病患者蛋白尿，但eGFR改变与安慰组无差异[15]。最新KDIGO指南指出，其他药物（如抗血小板药物、抗凝剂、硫唑嘌呤、环磷酰胺、钙调磷酸酶抑制剂、利妥昔单抗、鱼油）治疗疗效欠佳或不推荐用于IgA肾病的治疗[8]。

对因治疗——靶向黏膜免疫治疗

派尔集合淋巴结是肠道黏膜免疫系统的重要部位。几乎50%的派尔集合淋巴结位于回肠末端[16]，它是体内B细胞向分泌IgA浆细胞转分化的主要场所，也是对肠道抗原和细菌、病毒感染产生免疫应答的主要部位[17]。布地奈德肠溶胶囊精准靶向释放布地奈德于回肠末端的派尔集合淋巴结处，通过糖皮质激素受体的抗炎和免疫抑制作用，调节B细胞的数量和活性[18-20]，其与受体亲和力是泼尼松龙的15倍，局部抗炎作用是泼尼松龙的1000倍（见表1），全身吸收较少，90%在肝脏中首关消除[21]。

表1. 几种不同类型糖皮质激素的受体亲和力及局部抗炎作用比较

2023年8月布地奈德肠溶胶囊治疗IgA肾病的Ⅲ期临床试验（NefIgArd研究）在《柳叶刀》杂志公布，结果显示[22]，2年研究期间（治疗9个月随访15个月），布地奈德肠溶胶囊显著延缓eGFR下降速度（见图1），且无论基线尿蛋白肌酐比值（UPCR）如何，eGFR获益一致。同时，在12个月时（停药3个月），经布地奈德肠溶胶囊治疗的IgA肾病患者蛋白尿降幅最大，达51.3%，即使在停药后15个月仍能观察到持久效果，平均下降41%（见图2）。在随访24个月时，与安慰剂组比较，布地奈德肠溶胶囊组无镜下血尿的患者比例显著升高（59.5% vs. 38.8%）[23]。在中国亚组分析中，布地奈德肠溶胶囊组肾功能恶化减少约66%、蛋白尿降幅达43%，这2个数值均高于全球研究人群，提示中国人群可以从布地奈德肠溶胶囊治疗中获益更多[24]。布地奈德肠溶胶囊总体耐受性良好，无严重不良反应，安全性特征符合口服布地奈德产品的预期[25]。

图1. eGFR较基线的平均 (±SEM) 绝对变化

图2. UPCR较基线的变化情况

有法可依——布地奈德肠溶胶囊获批情况

2023年11月21日，继布地奈德肠溶胶囊在美国FDA和EMA获批之后，国家药品监督管理局也批准其在中国上市。可喜的是，近日，布地奈德肠溶胶囊进一步获得FDA完全批准，用于延缓有进展风险的原发性IgA肾病患者的肾功能下降，且无论患者基线蛋白尿水平如何。此次FDA的完全批准及中国的获批将在疾病管理上为医生提供更多积极的治疗选择，让更多病人获益，填补了从疾病源头治疗IgA肾病的空白，开启IgA肾病对因治疗新时代。

总结

IgA肾病发病率较高，严重影响患者正常功能和生活质量。“四重打击”学说是IgA肾病的主要发病机制，其潜在治疗方法基于“四重打击” 产生。降低蛋白尿和稳定肾功能是IgA肾病治疗的目标。布地奈德肠溶胶囊精准释放于回肠末端派尔集合淋巴结处，调节B细胞活性，Ⅲ期NeflgArd研究结果表明，布地奈德肠溶胶囊显著改善IgA肾病患者肾功能，降低蛋白尿，减少血尿，安全性良好，且中国IgA肾病患者获益更多，期待布地奈德肠溶胶囊在临床中发挥其应有的作用，更好地服务患者。

参考文献
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24. 2023ANS. Oral presentation. 
25. Richard Lafayette, et al.?Durable proteinuria reduction over 2 years with Nefecon treatment: A secondary analysis of the full NefIgArd Phase Ⅲ trial results. Presented at ERA2023.