一、概述

系统性血管炎（VS）是一组以血管炎性坏死为共同特征，以多数器官系统受累为主要临床表现的疾病，又称系统性坏死性血管炎。多数血管炎病因不明，称为原发性血管炎。系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、感染、恶性肿瘤等疾病并发的血管炎，称为继发性血管炎。血管炎可以累及任何器官所有类型的血管，出现多种不同的多器官受累的综合征[1]。肾脏血管分布丰富，所以肾脏是VS最常见的、致命的受累器官。原发性小血管炎主要是指显微镜型多血管炎（MPA）及韦格纳肉芽肿（WG）和Churg-Strauss综合征（CSS），肾脏呈节段性坏死性肾小球肾炎，常伴新月体形成，免疫病理常无明显所见。此类患者以血清抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）阳性为特征，故又称之为ANCA相关肾炎。

ANCA相关肾炎临床常表现为急进性肾小球肾炎，部分患者可快速进展至终末期肾病。及时、准确识别患者预后危险因素，对于指导临床医生治疗方案的决策、提高患者预后极为重要。

二、发病机制

一般认为，在WG及其相关血管炎中，ANCA起着原发的致病作用，而在非血管炎性风湿病及自身免疫性胃肠道和肝肠病变中，其致病机制仍未十分明了。ANCA是一类对中性粒细胞嗜天青颗粒（一级颗粒）和（或）二级颗粒及单核细胞溶酶体成分的抗体。导致ANCA产生的原因和机制尚不清楚，可能通过以下机制发挥作用[2]：

（一）中性粒细胞的激活

蛋白酶3（PR3）和髓过氧化酶（MPO）均在中性粒细胞嗜天青颗粒及部分单核细胞的溶酶体上表达。正常中性粒细胞在同ANCA一起培养后出现脱颗粒及产生自由氧基，这些被刺激的中性粒细胞能吸附并损伤血管内皮细胞，ANCA持续与内皮细胞表面的中性粒细胞相结合，能增加血管壁的损伤。在ANCA阳性的血管炎患者的肾穿刺标本中，被激活的中性粒细胞数目增多并与疾病的严重程度成正比。在这些患者中，循环中性粒细胞产生的反应性氧基亦增加，中性粒细胞的功能可因静脉甲泼尼龙冲击而恢复正常，可能与一种抗氧化酶一过氧歧化酶的基因逆向调节有关。

ANCA的致病作用同中性粒细胞的激活状态密切相关。ANCA对静止的中性粒细胞作用有限，这是因为PR3和MPO位于胞质，相对来讲不容易同抗体结合，但当中性粒细胞在体外预先同肿瘤坏死因子（TNF）一起培育后，ANCA对中性粒细胞的激活程度将增强，因为TNF增强了抗原性物质如MPO在细胞表面的表达。此外，TNF及其他细胞因子（如IL-6）本身也能直接引起肾脏损伤。

另外，当患者有循环ANCA存在时，感冒及炎症所致中性粒细胞释放的MPO对局部的炎症过程亦发挥作用。

（二）内皮细胞源性PR3

抗内皮细胞抗体的抗原决定簇是内皮细胞中分子量为29~39的蛋白质，与PR3相似。

（三）其他

自身免疫介导的炎症过程及细胞介导免疫在本病的发病过程中也具有一定作用。

三、病理

病变主要累及小血管，其病变表现为肾小球毛细血管袢纤维素样坏死伴白细胞浸润及毛细血管外细胞增生。坏死及增生的程度从局灶节段性至广泛弥散性不等，从而产生以坏死性肾小球肾炎伴新月体形成为主要特征的病理损害，肾小球周围炎性细胞浸润甚至肉芽肿形成。近年来，肾小管病变及间质单核细胞浸润、纤维化也受到重视。晚期则表现为肾小球硬化、间质纤维化及肾小管萎缩。免疫荧光检查大部分患者呈阴性或小颗粒的、微量免疫球蛋白沉积，因此，称之为微量免疫坏死性肾小球肾炎。

四、实验室检查

（一）一般指标

在急性期常有明显的炎症反应指标异常，如红细胞沉降率（ESR）加快，C反应蛋白（CRP）增高。血常规检查常有白细胞增高和血小板增高，部分患者，特别是过敏性肉芽肿血管炎患者嗜酸性粒细胞可增高；多有正细胞、正色素性贫血。补体C3多为正常或轻度下降，ESR和CRP与病情活动相关，对判断病情活动、预测复发有较为重要的价值。

（二）ANCA检测及其临床意义

ANCA是原发性小血管炎诊断、监测病情活动和预测复发的重要指标。间接免疫荧光法（IIF）应用乙醇固定的白细胞可产生两种荧光形态：胞质型ANCA（cANCA）和环核型ANCA（pANCA）。而抗原特异性酶联免疫吸附法（ELISA）更敏感、更特异。cANCA/抗PR3抗体主要用于诊断WG，pANCAN/抗MPO抗体主要用于诊断MPA。而IIF法联合抗原特异性ELISA可使诊断的特异性达到99%[3]。

五、临床表现

ANCA相关性血管炎是一组以全身小血管炎症或坏死为主要病理改变的自身免疫介导的炎性疾病，常见的症状可表现为发热、关节痛、肌痛、乏力、体重下降等，其发病与遗传因素、细菌感染、环境因素、药物等有关，当累及肺脏、肾脏、胃肠道、神经系统、五官时会出现相应的临床表现。当累及肾脏时，除了伴有不典型症状外还有肾损害的表现，可表现为血尿、蛋白尿、水肿等症状，起病凶险，可迅速进展为急性肾衰竭，当累及肺部时，可表现为咯血、咳嗽、咳痰等症状，累及多脏器时，可出现多脏器衰竭，治疗反应性和预后极差，死亡率高。

此病发病年龄以55岁或以上居多，但任何年龄均可发病。多发于冬季。

（一）肾外表现

几乎所有的患者均可出现感冒样症状伴不规则发热、关节痛、皮疹、肌肉痛、体重下降、消化道症状等。约50%的此病患者伴有肺部病变，肾与肺受累的严重程度一致。其病变可由短暂的肺泡浸润至严重的可致命的肺出血。约10%的ANCA相关性肾炎患者会出现大量肺出血，其死亡率为50%，临床表现为过敏性哮喘、血痰或咳血，x线示有肺泡出血征象，患者可有严重的呼吸困难，甚至呼吸衰竭。原发性小血管炎也常累及上呼吸道，以鼻窦炎或副鼻窦炎较多见，可有鼻甲肥大和咽鼓管炎；耳受累可表现为听力下降和中耳炎。眼受累最常见的表现为“红眼病”。关节肌肉受累时，主要表现为关节、肌肉疼痛，严重者可导致行动受限。最常见的皮肤血管炎表现为荨麻疹、紫癜（通常在下肢）、瘀班、溃疡、结节等。消化道血管炎往往不被重视，实际上1/3~2/3肾脏受累的患者有胃肠道受累，多数病例表现为腹痛、黑粪、难治性腹泻等，内镜检查可见反流性食管炎、不易愈合的胃溃疡或十二指肠溃疡，这些病例往往对糖皮质激素治疗有反应。另外可有神经系统表现，通常为周围神经病变，典型的为多发性单神经炎，临床表现随受累神经而异[4]。

（二）肾脏受累表现

肾脏受累表现通常表现为血尿，显微镜下呈变形红细胞及红细胞管型。轻度或中度蛋白尿，但肾病综合征不多见。约50%患者表现为急进型肾炎，但也有临床表现和病理成不平行，有时仅表现为无症状性血尿伴少量蛋白尿而被忽视，就诊时已进入终末期肾病而需透析治疗[5]。

六、诊断

临床呈全身多系统受累表现时应高度怀疑本病的可能。组织活检如见到典型的少免疫沉积性小血管炎病变，如以小血管为中心的肉芽肿形成，小血管局灶节段性纤维素样坏死则可以确诊。肾活检较为安全常用，其常见的典型病理改变是肾小球毛细血管袢纤维索样坏死和（或）新月体形成。皮肤活检常为白细胞碎裂性血管炎。

ANCA目前已经成为国际上通用的原发性小血管炎的特异性血清学诊断工具。cANCA合并抗PR3抗体阳性和pANCA合并抗MPO抗体阳性用于诊断ANCA性血管炎的特异性可达99%。

七、鉴别诊断

ANCA阳性者要注意除外其他原因所致，特别是pANCA的特异性不高，还可以见于许多其他ANCA阳性疾病，如继发性血管炎和炎性肠病等。应注意结合临床表现、实验室检查及组织活检病理改变加以鉴别。

ANCA性血管炎呈肺肾综合征者应与Goodpasture病相鉴别，因其临床症状有很多相似之处，故鉴别较难。但两者治疗方案不完全相同，预后很不相同，所以鉴别诊断尤为重要。可结合血清免疫学检查，前者ANCA阳性，后者抗肾小球基底膜（GBM）抗体阳性；肾活检标本免疫荧光前者阴性或微量，后者IgG和C3呈光滑线条样沿GBM分布，可协助鉴别。值得注意的是，Goodpasture病患者可有20%~30%的患者除抗GBM抗体阳性外，还可同时合并ANCA阳性，其临床表现和对强化免疫抑制治疗的反应更接近于单纯抗GBM抗体阳性者，因此疗效和预后较差。

坏死性新月体性肾炎并非ANCA性血管炎所特有的病理改变，狼疮性肾炎、过敏性紫癜肾损害、IgA肾病、抗GBM病和细菌性心内膜炎引起的肾损害均可出现相似的病理变化，应结合临床、免疫学检查和其他病理特征加以鉴别。

参考文献：
[1] La Rocca G, et al. Clin Exp Rheumatol. 2022 May;40(4):673-687.
[2] Kronbichler A,et al. Int J Mol Sci. 2020 Oct 3;21(19):7319. 
[3] Salvador F. Eur J Intern Med. 2020 Apr;74:18-28. 
[4] Herrera-Darias S, et al. 2023 May 26;160(10):467. 
[5] Binda V,et al. J Nephrol. 2018 Apr;31(2):197-208.