本文作者：曹楚瑾
华中科技大学附属同济医院肾内科

编者按

狼疮性肾炎（LN）是一种肾小球肾炎，是系统性红斑狼疮（SLE）最严重的器官表现之一。大多数SLE患者在诊断后5年内出现LN，LN是SLE患者发病和死亡的主要原因。本文中，华中科技大学附属同济医院肾内科曾锐教授详细介绍了狼疮性肾炎中免疫逃逸和耐药机制研究和干预策略及治疗相关进展。


曾锐教授现场报告

PART1、狼疮性肾炎中免疫逃逸和耐药机制研究和干预策略

免疫应答是维持人体平衡的重要机制。人体免疫系统可以监测到异常细胞，对其进行捕捉和摧毁。但是疾病往往很狡猾，由于抗原缺失、共刺激免疫信号缺乏、抗凋亡作用等，有些异常细胞具有免疫逃逸能力，可以绕过免疫系统的识别，破坏免疫系统将其消灭的能力，从而存活并大量增殖。异常、过度的免疫反应是狼疮性肾炎的主要免疫特征。其中，体液免疫激活是狼疮性肾炎发生发展的核心环节。致病性浆母细胞生成、自身反应性B细胞活化和自身抗体的产生共同导致狼疮性肾炎的发生和发展。正常情况下，机体免疫系统可通过检查点筛选潜在的自身反应性B细胞，并在它们成熟之前将其清除。然而B细胞刺激因子上调等导致免疫耐受失败，从而使得自身反应性B细胞产生并增殖，逃逸免疫耐受检查点的自身反应性B细胞激活并分化为浆细胞。这些长寿命的浆细胞可存活数年，产生大量自身反应性抗体，损害机体组织器官。

狼疮性肾炎的传统治疗策略依赖于激素和传统免疫抑制剂。虽然大大提高了狼疮性肾炎患者的生存率，但激素和免疫抑制治疗副作用大，而且依然有部分患者复发或难治。2019年中国狼疮肾炎诊断和治疗指南就提出了我们亟需新的、靶向的狼疮性肾炎治疗方式。而基于狼疮性肾炎的发病机制，针对B细胞的靶向治疗是改善肾脏预后的重要策略。正因此，我们迎来了生物制剂疗法的新时代。例如抗B细胞表面CD20分子的单克隆抗体利妥昔单抗、奥妥珠单抗等，可消耗循环中的自身反应性B细胞。又例如抑制B细胞刺激因子的贝利尤单抗等。但是生物制剂具有耐药性，对狼疮性肾炎的具体疗效还在进一步的研究中。

PART2、狼疮性肾炎耐药机制研究进展及克服耐药性提高治疗效果的策略

针对利妥昔单抗的疗效，EXPLORER试验发现安慰剂和利妥昔单抗在主要和次要终点上没有差异。也就是说，利妥昔单抗+激素诱导肾外狼疮并不优于单用激素。因此，利妥昔单抗没有批准用于系统性红斑狼疮治疗。并且，LUNAR研究也发现利妥昔单抗+霉酚酸酯诱导狼疮性肾炎不优于单用霉酚酸酯。利妥昔单抗无法获益的原因有哪些？

对上述研究进行事后分析发现：第一，外周血B细胞清除不完全与肾脏治疗失败相关。利妥昔单抗经尿液丢失，导致利妥昔单抗半衰期减少、外周血CD20+ B细胞不完全耗竭。即便利妥昔单抗外周血B细胞清除完全，但肾脏仍有B细胞浸润。第二，利妥昔单抗为非人源化单抗，长期使用体内产生针对性抗体。第三，利妥昔单抗不能大量耗尽长寿命浆细胞。第四，系统性狼疮患者在B细胞耗尽疗法后复发和持续缓解期间的血清B细胞激活因子水平代偿性增加。此外，因病理不佳、细胞内化和FcRn致利妥昔单抗不能在足够长的时间内保持足够高的水平，也导致利妥昔单抗剂量不足而疗效欠佳。那么，如何提高治疗效果？

提高狼疮性肾炎患者有效肾应答关键在于提高抗CD20抗体的B细胞清除效力。为了解决这一问题，我们尝试用人源性抗体，例如第二代抗CD20单抗奥法妥木单抗和奥比妥珠单抗。它们可减少内化，且具备更强的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用。研究也确实证明第二代抗CD20单抗对于狼疮性肾炎的疗效优于利妥昔单抗。除此之外，BAFF抑制剂贝利尤单抗等也是不错的选择。利妥昔单抗序贯贝利尤单抗的治疗方式值得期待。

PART3、狼疮性肾炎治疗方法或技术新进展

目前除了生物制剂的深入研究及创新外，针对狼疮性肾炎的治疗，还涌现出了一些新的方法和技术。例如借鉴肿瘤的CAR-T治疗。利用CAR-T细胞通过非MHC限制的方式结合靶抗原这一特点，克服免疫逃逸。已经有大量研究证实，抗CD19 CAR-T细胞免疫疗法能有效清除难治性SLE患者循环中的B细胞，降低SLE活动性，减少蛋白尿、自身免疫性抗体水平，减轻乏力症状，增加C3水平。在小鼠模型中，抗CD19 CAR-T细胞免疫疗法可减轻狼疮性肾炎小鼠肾脏IgG免疫沉积、肾小球肿胀和炎症细胞浸润。这些都证明CAR-T细胞免疫疗法是很有前景的狼疮性肾炎治疗方式，尤其针对难治性耐药性狼疮性肾炎。另外在技术层面，以大数据为基础的模型建立与机器学习都对狼疮性肾炎的药物应答预测具有有利作用，在未来可作为狼疮性肾炎治疗方面的新技术开发研究。



曾锐  教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院

教授、主任医师、博士生导师、哈佛大学医学院博士后。任武汉同济医院肾内科副主任。

临床擅长为免疫性肾脏病、急性肾损伤和慢性肾衰竭的诊治，在生物制剂、间充质干细胞、蛋白A免疫吸附治疗方面等积累了丰富经验。主要研究方向为急、慢性肾脏病免疫学机制和肾脏纤维化。

主持国家自然科学基金项目6项。截止2023年10月，以第一或通讯作者发表SCI文章44篇，包括 Cell Metab, Sci Adv, JCI, JASN(2)等，他引2400余次，H指数26。1篇论文入选ESI高被引论文。2篇论文被国际权威学术评价体系Faculty Opinion点评和推荐。担任第十一届中华医学会肾脏病分会青年委员，第一届国际转化医学会肾脏病学专委会常委，第三届中国生物医学工程会透析移植分会专委会全国委员，第二届中国研究型医院学会肾脏病学专委会全国委员，湖北省微循环学会肾脏病与血液净化专委会副主委，武汉医学会血液净化分会副主委，湖北省医学生物免疫学会肾脏病专委会常委，湖北省医学会肾脏病分会委员。

2015年入选武汉市中青年医学骨干人才，2019年入选武汉市3551光谷人才计划。荣获湖北省科技进步奖二等奖。

担任Frontiers in Medicine通讯编委，《中华肾脏病杂志》编委。