涂晓文

火箭军特色医学中心肾脏病科

编者按：2023年12月6-10日，由中华医学会、中华医学会肾脏病学分会主办，厦门市医学会、福建省医学会肾脏病学分会、厦门市医学会肾脏病学分会承办的中华医学会肾脏病学分会2023年学术年会（CSN 2023）在福建省厦门市举行。会议期间，火箭军特色医学中心肾脏病科主任涂晓文教授进行了报告“糖尿病肾病治疗新靶点发现与新型药物开发”。《肾医线》特邀涂教授撰文对这一主题内容进行详细介绍。

2021年全球糖尿病患者数为5.37亿，预计到2045年将增加至7.83亿。此外，糖耐量受损人群是糖尿病的高危人群，2021年估计有5.41亿人糖耐量受损。在所有糖尿病病例中，>90%是2型糖尿病（T2DM）。糖尿病前期至T2DM的年进展率为5%~10%。在我国，T2DM所致CKD患者约3108万人，且糖尿病合并CKD已成为我国CKD的首位住院病因。早期预防、诊断以及延缓DKD的进展，对降低心血管事件、提高患者生存率及提高生活质量具有重要意义。 

高血糖对肾脏受损的发生和发展较为复杂，其机制包括：肾脏血流动力学改变、氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和炎症等是重要原因。血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是糖尿病肾病患者的重要治疗方式。近期，新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂、胰高糖素样肽-1受体激动剂、GLP-1/GIP受体的联合激动剂、内皮素拮抗剂等药物开创了糖尿病肾病管理的新时代。

现在分别讲讲8个治疗靶点和新型药物开发的研究应用。

非甾体高选择性盐皮质激素受体（MR）拮抗剂非奈利酮

FIDELITY研究汇总了非奈利酮2个全球多中心Ⅲ期临床研究——FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD的个体化患者数据。该研究共纳入超过1.3万例T2DM相关的CKD患者，覆盖了从早期到晚期的疾病阶段。研究结果显示，与安慰剂组相比，非奈利酮治疗组降低心血管事件发病率和病死率达14%，降低CKD进展风险达23%，UACR水平达32%，非奈利酮组总体不良反应、急性肾损伤发生率与安慰剂组相当，无性激素相关的不良反应，高钾血症增加，但临床影响轻微。非奈利酮是全球首个用于T2DM相关CKD治疗的非甾体高选择性盐皮质激素受体（MR）拮抗剂；非奈利酮直接作用于MR，精准、强效、全面抑制MR过度激活，发挥抗炎抗纤维化作用。目前，2022年《KDIGO临床实践指南：慢性肾脏病患者的糖尿病管理》基于证据新增了ns-MRA非奈利酮的使用建议，推荐其用于T2DM合并CKD患者的治疗；2022年ADA糖尿病管理系列指南的两度更新中均推荐非奈利酮用于T2DM合并CKD患者的治疗，以改善心血管预后以及降低CKD进展的风险。

胰高糖素样肽-1受体激动剂

（glucagon-like peptide 1

receptor agonist，GLP-1RA）

GLP-1RA治疗可改善血糖控制，减轻体重、炎症和高血压。这些作用被认为有助于预防或减轻肾脏疾病的进展。其所进行的FLOW研究于近期由于疗效优异而提前终止。GLP-1RA在DKD中具有潜在的肾脏保护作用，包括减轻体重，有望进一步扩大DKD患者的治疗选择。

GLP-1/GIP受体的联合激动剂

替西帕肽（Tirzepatide）

GLP-1和GIP是从肠道释放的肠促生长素，调节胰岛素对膳食的反应。与GLP-1一样，GIP也能促进餐后胰岛素分泌，并通过增强饱腹感来减轻体重。与GLP-1不同，GIP发挥促胰高血糖作用，并对脂质稳态产生有利影响。GLP-1和GIP的这些互补特性刺激了双GIP和GLP-1受体激动剂替西帕肽的开发。在SURPASS-4研究的2年随访过程中，Tirzepatide治疗组患者eGFR平均降低1.4 ml/（min·1.73m²），UACR较基线无明显改变；甘精胰岛素治疗组患者eGFR下降3.6 ml/（min·1.73m²），UACR持续上升。此外，无论患者是否使用SGLT2i，Tirzepatide均能减少eGFR降低幅度。

葡萄糖激酶激活剂（GKA）类药物

GKA类药物多格列艾汀的调节机制是通过异位变构调节GK活性，修复糖尿病患者胰岛素早相分泌，并改善糖尿病患者葡萄糖刺激的GLP-1分泌，促进肝糖原合成，减少肝糖输出，是一种区别于传统降糖药物的全新调节血糖的机制。多格列艾汀拥有氨基酸类化学结构，在人体的PK呈良好的线性关系，无主要代谢产物，体内无明显蓄积。这种新结构使得药物绝大部分不通过肾脏排泄，可做到在肾功能不全患者中使用无需调整剂量，为广大患有T2DM合并肾功能不全的患者提供了全新的治疗选择。

内皮素受体拮抗剂

SONAR研究表明，与安慰剂相比，选择性内皮素A受体拮抗剂Atrasentan治疗明显降低T2DM合并CKD患者主要肾脏复合终点[HR 0.65；95%CI（0.49，0.88）；P=0.0047]、血清肌酐倍增及进展至ESRD的风险。

细胞凋亡信号调节激酶-1活化剂

Selonsertib属于细胞凋亡信号调节激酶-1活化剂，主要通过抑制炎症和肾小球硬化发挥肾脏保护作用。Chertow等人对Selonsertib对DKD患者的影响进行了研究，该研究共纳入333例T2DM合并DKD的患者，平均年龄62岁，基线eGFR 31 ml/（min·1.73m²），随机分为安慰剂组（n=85）、Selonsertib 2 mg组（n=81）、6 mg组（n=84）、18 mg组（n=83），结果表明，48周时，eGFR较基线变化在各组间差异无统计学意义，但是Selonsertib 18 mg组治疗4周至48周期间eGFR下降幅度较安慰剂组降低71%。Selonsertib导致肾功能下降的剂量依赖性减少，值得进一步研究。

晚期糖基化终产物（AGE）抑制剂

AGE是体内蛋白质与糖在无酶条件下发生反应后的产物。AGE参与了糖尿病肾病的发病，糖尿病患者体内的AGE含量高于健康人，且从肾功能正常向终末期肾病进展的过程中AGE血清水平明显升高。AGE抑制剂匹马吉定临床试验，选取了690例TIDM，伴有DN和视网膜病变，前瞻性随机，随访2~4年。匹马吉定150 mg/300 mg bid；与安慰剂组比较，匹马吉定通过抑制晚期糖基化产物来降低尿蛋白的产生和延缓肾小球滤过率的下降，仍需进一步验证。

NF-E2相关因子2激活剂

NF-E2相关因子2激活剂（甲基巴多索隆）是一种具有改善糖尿病肾病患者eGFR潜力的新药，通过抗氧化应激、抗炎症对DNA的影响，并有助于保持基因组的完整性，在炎症的上游通过阻断氧化损伤和抑制炎症反应来改善eGFR。2185例CKD 4期T2DM患者，平均ACR 320 mg/g。多中心随机双盲，主要终点ESRD进展和CV死亡。甲基巴多索隆20 mg qd与安慰剂组比较，中位随访仅9月，因治疗组CV事件显著增加提前终止。

随着GIPR、GLP-1R、GCGR、FGF21等多靶点药物研发，多靶点、多器官保护、多途径干预也将成为常规的治疗选择。
对于DKD的防控，目前我们仍需要更多的循证医学证据，应采取综合管理策略，通过血糖、血压、血脂等多重代谢指标的控制、患者自我管理、多靶点、多途径干预、多器官保护等综合管理以达到肾心共治目的。

专家简介

涂晓文 教授

主任医师，医学博士，硕士研究生导师

火箭军特色医学中心肾脏病科主任

担任:

中华医学会肾脏病分会全国委员；

中国医师协会肾脏病分会全国委员；

北京医学会肾脏病学分会常务委员；

北京医学会血液净化分会常务委员；      

北京市自然科学基金评审专家；     

北京市肾内科与血液净化质控中心专家组成员；

苏州大学、锦州医科大学硕士研究生导师；

《中华肾病研究电子杂志》、 《中华健康管理学杂志》、《中国中西医结合肾病杂志》编委等。

军队优秀科技人才二类岗位津贴获得者。