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病例分享 | 发现“泡沫尿“7年，老人已至终末肾病！临床遇到此类不明原因肾病综合征，应警惕该病

肾医线发表时间：2023-12-01 18:00:00

淀粉样变性是指一组均匀无结构、呈特殊染色反应的淀粉样蛋白质沉积于组织或器官，导致相应组织器官发生不同程度的形态改变和功能障碍的疾患。肾脏是淀粉样变最常和最早累及的器官，淀粉样物质沉积于肾脏导致的肾脏病变称为肾淀粉样变性，临床常表现为大量蛋白尿、肾病综合征、肾功能恶化进展快，预后差，死亡率高。

临床资料

现病史：患者刘某，男，77岁，因“反复泡沫尿、血尿7年，加重3周”于2017年4月20日入院。患者2010年无明显诱因出现泡沫尿、腰酸乏力，查尿蛋白+，诊断为慢性肾炎，予雷公藤多苷片及中药口服治疗，2010年底患者查尿蛋白2+，开始服用泼尼松治疗，25 mg/d起量，逐渐加至40 mg/d。5个月后复查尿蛋白±，但患者反复出现颜面部及双下肢水肿，激素逐渐减至30 mg/d，此后患者多次复查尿蛋白未见明显改善。至2011年8月底，患者自行停服激素治疗，之后继续雷公藤多苷片及中药口服治疗。2011-2016年24 h尿蛋白定量波动于1.2~2.8 g/24h，血肌酐正常范围。3周前劳累后因泡沫尿加重伴腰酸乏力，尿常规：尿蛋白3+，红细胞（高倍视野）51.1/HPF，管型（高倍视野）33.99/LPF，尿隐血1+，微量白蛋白（MA）>230 mg/L，24小时尿蛋白4.6 g/24h，尿总量2.4 L，收治入院。入院时泡沫尿，腰酸乏力，双下肢轻度水肿，稍有胸闷心慌，胃纳一般，大便欠畅，1~2日1次，夜尿2次，夜寐欠安。

既往史：高脂血症病史5年，服用阿托伐他汀钙片降脂稳斑。冠心病病史3年，平素偶胸闷不适，劳累后加重。

体格检查：体温（T）36.8 ℃，脉搏（P）76次/分，呼吸（R）18次/分，血压（BP）110/75 mmHg。神志清楚，全身皮肤黏膜无黄染，无瘀点、瘀斑。全身浅表淋巴结未触及肿大。双眼睑无水肿，睑结膜无苍白。口唇无发绀，咽部略充血，扁桃体无肿大，舌体无明显肿大。两侧颈静脉无怒张。两肺呼吸音清，未及明显干湿啰音。心率（HR）76次/分，节律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛反跳痛。肝脾肋下未触及。双肾区叩击痛（-）。双下肢轻度凹陷性水肿。

辅助检查：

(1)血常规+超敏C反应蛋白（hs-CRP）：白细胞5.4×109/L，红细胞4.03×1012/L，血红蛋白130 g/L，血小板177×109/L，嗜中性粒细胞比率65.3%，hs-CRP<2.50 mg/L，降钙素原<0.1 ng/ml。

(2)尿免疫：尿NAG/肌酐3.4 U/μmol，尿α1微球蛋白55.1 mg/L，尿β2微球蛋白0.17 mg/L；尿κ轻链134 m/L，尿λ轻链188 mg/L，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶44.94 mg/L。

(3)凝血功能：纤维蛋白原4.53 g/L，D-二聚体0.51 mg/L。

(4)尿沉渣+常规+MA：管型（3.71/LPF，磺基水杨酸法：蛋白+++；尿微量白蛋白>230 mg/L，尿镜检红细胞10~15/HP，红细胞13.5/HPF）。

(5)生化：血尿素氮6.60 mmol/L，血肌酐93.90 μmol/L。胱抑素C 131 mg/L，血尿酸362.00 μmol/L，血钾4.35 mmol/L，血钠136.10 mmol/L，血氯107.80 mmol/L，钙1.89 mmol/L，血清铁10.00 μmol/L，白蛋白18.90 g/L。

(6)脑钠肽（BNP）、心肌酶及心梗标志物无异常。

(7)肿瘤标志物：非小细胞肺癌相关抗原6.3 ng/ml。

(8)骨代谢：25羟维生素D测定<3.00 ng/ml，甲状旁腺素20.78 pg/ml。

(9)自身免疫抗体：阴性。

(10)肾脏B超：形态正常，轮廓清晰，被膜完整，实质回声均匀，集合系统未见分离。

(11)血管超声：双侧颈动脉斑块形成，右侧颈内动脉中度狭窄。双侧下肢动脉多发斑块形成，血流通畅。双肾腹主动脉分叉处肾动脉未见异常血流信号。

(12)心脏超声：主动脉瓣局灶性钙化，左室舒张功能减退，射血分数（EF）68%。

(13)胸部CT：两肺纹理增多，轻度肺气肿，兩肺多发微结节。

(14)肾穿刺病理：肾淀粉样变性。

(15)光镜所见：取材较好，1条肾皮髓质组织，1条肾髓质组织，共1个小球，未见小球硬化或新月体形成。肾小球体积显著增大，细胞数80个/小球。系膜区系膜细胞2~3个/系膜区，基质轻度增生。系膜区可见团块状均质无结构物质沉积，毛细血管襻开放尚可，基底膜不厚。MASSON染色未见嗜复红物质沉积。

小管间质轻度病变，小管结构清晰，未见明显萎缩及坏死，部分小管上皮细胞肿胀，颗粒变性，可见蛋白管型。间质可见小灶性纤维化和炎细胞浸润。小血管壁稍厚，管壁可见均质物质沉积，未见血栓形成，管周未见明显炎细胞浸润。

(16)刚果红染色：肾小球系膜区、肾小管基底膜及毛细血管基底膜沉积的团块样物质呈砖红色，在偏振光下星苹果绿双折光。

诊断分析

1、诊断

（1）慢性肾脏病2期、肾淀粉样变性。

（2）高脂血症。

（3）冠状动脉粥样硬化性心脏病。

2、诊断依据

患者老年男性，因“反复泡沫尿、血尿7年，加重3周”入院。无明显诱因出现泡沫尿，腰酸乏力，蛋白尿，2010年诊断为慢性肾炎，曾予激素治疗效果欠佳。2017年4月因蛋白尿加重，24小时尿蛋白4.6 g/24h，行肾穿刺明确病理诊断为肾淀粉样变性。

治疗过程及随访情况

患者自2010年起发现尿蛋白阳性，肾功能正常，诊断为慢性肾炎。曾予激素治疗，后因效果欠佳自行停用。

2011-2016年主要以中药汤剂及中成药治疗。

2017年因尿蛋白加重，肾穿刺病理诊断为肾淀粉样变性，不排除多发性骨髓瘤继发性肾淀粉样变性，患者拒绝进一步检查及行抑制免疫、化疗等治疗。长期中药汤剂、雷公藤多苷片等口服维持治疗。

2018 年开始血肌酐逐渐升高至384.5 μmol/L，24 小时尿蛋白波动在5~9 g，白蛋白波动在19~25 g/L。

2019年4月查尿κ轻链134 mg/L、尿λ轻链188 mg/L、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶44.94 mg/L、尿α1微球蛋白88.6 mg/L。

2020年10月查尿κ轻链204 mg/L、尿λ轻链319 mg/L、尿免疫球蛋白G 1390 mg/L、尿α2巨球蛋白27.3 mg/L、尿α1微球蛋白155.6 mg/L、尿β2微球蛋白21.99 mg/L。尿蛋白电泳：肾小管型蛋白12%、白蛋白41.8%、肾小球型蛋白46.2%。2020年10月持续水肿不能纠正，血肌酐495.00 μmol/L，eGFR（EPI）=9.02ml/（min·1.73 m²），白蛋白18 g/L，血红蛋白74 g/L。心脏超声：左房、右房扩大，室间隔增厚，二尖瓣轻度反流，三尖瓣轻度反流，估测肺动脉收缩压约63 mmHg，左室舒张功能减退，EF 65%。

2020年11 月2日在局部麻醉下先后行左上肢自体动静脉内瘘成形术、右颈内静脉临时血透导管置管术开始血透治疗，规律血透采取高通量透析方案，透析后监测指标如表1。

表1. 透析后监测指标

讨论

淀粉样变性是一种极少见的全身性疾病，多由以β片层结构为主的淀粉样物质在不同组织中沉积所致。淀粉样物质可沉积在肾脏、心脏、皮肤等多个器官造成脏器损失、功能失调，并继发于多种疾病，如浆细胞病、慢性炎症性疾病、基因突变等。临床引起不同的临床综合征，包括心肌病、蛋白尿、肝大、巨舌、植物神经紊乱、瘀斑、肾衰竭、高血压等^[1]。

该病诊断需根据临床表现、体格检查、实验室检查、特殊检查及组织病理学综合评估。其诊断标准为组织活检刚果红染色呈阳性，偏光显微镜下呈黄绿色双折光，电镜下可见无分支、排列紊乱的细丝样纤维结构，淀粉样物质沉积于肾小球系膜区或毛细血管壁，小部分沉积于肾小管及肾间质，常伴有肾小管、肾间质不同程度病理改变以及炎细胞浸润。心脏磁共振对于淀粉样变性的诊断仅次于金标准——刚果红染色阳性^[2]。新型成像剂18F florbetapir能够检测到低于细胞外容积识别阈值的淀粉样蛋白负荷，从而有望实现早期诊断。

自体造血干细胞移植（ASCT）是治疗淀粉样变性最有效方法之一，但应严格把握移植适应证。基于蛋白酶体抑制剂硼替佐米的化疗方案是目前肾淀粉样变性不可替代的治疗方案。近年来，产生了多种新型疗法^[3]。

（1）达雷妥尤单抗（DARA）：DARA是针对浆细胞表面CD38抗原的人源化IgG1-κ单抗。在初治淀粉样变性患者中，有助于患者快速获得深度血液学缓解和器官缓解，安全性良好。

（2）免疫调节剂（IMiDs）：包括沙利度胺、来那度胺以及泊马度胺。

（3）烷化剂：常用烷化剂包括美法仑、环磷酰胺和苯达莫司汀，后两者对B细胞来源以及浆细胞来源的AL型淀粉样变性均有效。

本例患者肾穿诊断淀粉样变后未能进行进一步检查，长期以保护肾脏及纠正慢性肾脏病（CKD）并发症治疗为主，对淀粉样变未进行系统诊治，故治疗效果欠佳，目前进入肾脏替代治疗阶段。血透过程中该患者接受高通量透析方案。高通量透析是指应用高通量膜进行血液透析，与普通透析相比，流量显著增加，可较好地清除中分子和大分子溶质。通过常规透析的患者血清血肌酐（Ser）、尿素氮（BUN）、甲状旁腺素（PTH）、磷（P）、β2微球蛋白（β2-MG）含量较治疗前可显著降低，但是常规的血液透析的膜孔径较小，对于Ser、BUN这类的小分子毒素清除较好，而对于PTH、β2-MG这类较大分子毒素清除效率较低。高通量透析采用了较大孔径和膜面积的透析器，具有更大的通透性和更强的吸附能力，因此对PTH、β2-MG以及炎症因子等大中分子的毒素滤过率增加。此外，高通量透析还能通过降低血磷以及PTH的含量，减少肾性骨营养不良和皮肤瘙痒的发生率。该患者接受高通量透析治疗后水肿明显缓解，血色素、血白蛋白较透析前明显升高，PTH、β2-MG长期达标，生活质量明显改善。

综上所述，肾淀粉样变性因临床表现无特异性，易与其他肾脏疾病相混淆，需通过临床生化指标、免疫固定电泳、游离轻链、肾组织免疫荧光染色等项目进行初步诊断，同时开展刚果红复染，特殊免疫组化染色等方法与少见疾病进行鉴别。

参考文献：

[1] Wechalekar AD, Gillmore JD, Hawkins PN. Systemic amyloidosis. Lancet. 2016;387(10038):2641-2654.

[2] Wisniowski B, Wechalekar A. Confirming the Diagnosis of Amyloidosis. Acta Haematol. 2020;143(4):312-321.

[3] Palladini G, Merlini G. How I treat AL amyloidosis. Blood.2022;139(19):2918-2930.