编者按：在第62届欧洲肾脏协会（ERA）年会的“最新临床试验II”专场，新南威尔士大学的Vlado Perkovic报告了西贝瑞单抗（Sibeprenlimab）治疗IgA肾病的Ⅲ期VISIONARY研究预设中期分析结果，为IgA肾病治疗带来新突破。

一、IgA肾病治疗现状与研究背景

IgA肾病作为最常见的原发性肾小球肾炎，年发病率约2.5/10万（实际或被低估），好发于20~40岁中青年群体，是全球慢性肾病、肾衰竭的主要诱因，约半数患者20年内会进展为肾衰竭。

长期以来，肾素-血管紧张素系统抑制剂（RAASi）是治疗基石，但近年虽有SGLT2抑制剂、内皮拮抗剂、补体抑制剂等新疗法，却多通过非特异性血流动力学机制起效，未精准针对免疫病理基础；糖皮质激素虽作用于免疫系统，却存在广泛副作用。因此，针对IgA肾病免疫发病机制的靶向治疗需求迫切。

二、西贝瑞单抗作用机制

APRIL（增殖诱导配体）是TNF家族细胞因子，由黏膜上皮细胞、髓样细胞产生，通过结合BCMA、TACI受体，促进浆细胞、B细胞存活分化，参与B细胞免疫应答、Ig类别转换。在IgA肾病中，APRIL被认为会促进致病性无糖基化IgA1产生，驱动疾病发生发展。

西贝瑞单抗作为选择性IgG2抗体，可特异性结合并抑制APRIL生物活性，减少浆细胞增殖、抗体类别转换，从免疫病理源头干预IgA肾病进程，理论上有望降低蛋白尿、稳定eGFR。

三、VISIONARY研究设计

（一）试验基础

Ⅱ期ENVISION试验已初步验证西贝瑞单抗潜力：安慰剂对照双盲设计中，不同剂量（2、4、8 mg/kg静脉注射）西贝瑞单抗可使24小时尿蛋白肌酐比（UPCR）降低达50%，高剂量组肾功能更稳定。基于药代动力学建模，确定每月皮下注射400 mg西贝瑞单抗与Ⅱ期4 mg/kg静脉剂量等效，推进至Ⅲ期VISIONARY研究。

（二）Ⅲ期试验设计

VISIONARY为多中心、随机双盲安慰剂对照试验，纳入31国240个中心超530例经活检确诊的高危IgA肾病患者（主要队列eGFR≥30 ml/（min·1.73m2），探索队列eGFR 20~29 ml/（min·1.73m2））。患者经筛查后，按1:1随机分配至每月皮下注射400 mg西贝瑞单抗组或安慰剂组，主要终点为9个月（40周）时24小时UPCR变化，关键次要终点为24个月eGFR年变化率（数据待明年揭晓）。

图1. VISIONARY试验设计

四、中期分析关键结果

（一）患者基线

中期分析纳入首批320例随机化患者，中位年龄40余岁，男性占2/3，亚裔超半数；基线中位UPCR约1.3 g/g，平均eGFR 63 ml/（min·1.73m2），近95%患者入组时使用ACEI/ARB，40%联用SGLT2抑制剂（表1）。

表1. 患者基线特征

（二）疗效：蛋白尿显著降低

治疗8周内，西贝瑞单抗组蛋白尿即出现显著且持续的下降趋势；9个月时，安慰剂组uUPCR较基线上升2.1%，而治疗组降低50.2%，安慰剂校正后治疗效应达51.2%（95%CI：42.9%-58.2%，P＜0.0001）（图2），疗效稳健，为目前Ⅲ期试验中观察到的最大降幅。

图2. 中期疗效分析

（三）总体安全性：耐受性良好

治疗组与安慰剂组不良事件（TEAE）发生率相当，治疗相关不良事件（TEAE）导致停药的例数分别为1例（西贝瑞单抗组）、4例（安慰剂组）；严重TEAE（2例 vs. 8例）、重要TEAE两组相似（6例 vs. 9例）；未发现死亡病例，常见TEAE（如注射部位反应等）方面的发生率无组间差异，整体安全性数据令人安心（表2）。

表2. 总体安全性

五、待探索问题与研究展望

Perkovic博士在报告的问答环节和与会者分享了以下相关信息。

（一）亚组分析与拓展结局

约40%患者联用SGLT2抑制剂，这意味着亚组分析将非常重要。亚组分析将揭示西贝瑞单抗在不同治疗背景下的效果一致性；同时，镜下血尿、Ig水平（如IgA、IgG）、肾活检病理活动度（内皮增殖、毛细血管外增殖等）等数据待完善，有望进一步阐明药物对疾病多维度的影响。

（二）长期肾功能影响

24个月eGFR年变化率数据预计明年公布，将验证西贝瑞单抗对肾功能的长期保护作用，若能稳定甚至改善eGFR，将为IgA肾病治疗提供更有力证据。

六、总结与意义

VISIONARY研究作为目前IgA肾病领域最大规模Ⅲ期试验，中期分析展现了西贝瑞单抗卓越的降蛋白尿疗效与良好安全性，其靶向APRIL干预免疫病理的机制，有望改变IgA肾病治疗格局——从“对症处理”迈向“对因治疗”。随着研究推进，西贝瑞单抗或将为IgA肾病患者延缓疾病进展、降低肾衰竭风险带来新希望，也为精准肾脏病学发展注入动力。